临床试验方案订正对临床试验结果和费用的影响

动物模型计划书是保证动物模型好不容易一组好不容易完成的在此之前提，其一经订出并准许就不宜严密执行。在也就是说的动物模型好不容易完成过程当中，有时对动物模型计划书确有必要好不容易完成修改。但是，如果修改不够谨慎的话，就可能并不必须影响到测试结果、测试长周期和测试拨款。

长期以来，对于制药一些公司和CRO一些公司而言，因动物模型计划书的修改而可能会的计划书外的推延、停顿和花费都是较大的下一场。尽管仅有严密和理解的内外甄别和准许流程，大多数定稿的计划书还是不会修改多次，值得注意是III期学术研究。

美国塔夫茨药品开发学术研究当中心(Tufts CSDD)与15家大当中型制药一些公司和CRO一些公司合作，查阅2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的当今世界动物模型计划书，并对相互不宜的984次计划书修改好不容易完成分析方法，以理解如何管理和缩减计划书外的大量花费，以及对已定稿计划书做关键发生变化而可能会的学术研究推延确切情况。确切见表1。

学术研究只分析方法了更加进一步的、当今世界性的计划书修改。即在当今世界范围内、经过管理委员不会或者政府独立机构独立机构准许后，还必须内外准许的才能制订的修改。数限于某个国家所的修改被排除独自。

参加这项学术研究的一些公司包含有艾伯维、Alexion、安进、西蒙泰来、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个测试计划书当中，有57%亲身经历了据估计一次的更加进一步修改，最少每个计划书有2.1次更加进一步修改，其当中31个计划书修改次数将近5次。另外，I期、II期和III期计划书的最少修改次数分别是2.2、2.3和1.9次。

所有更加进一步修改当中，2015年数据为45%被参加的一些公司认作“之外”或“仅仅”可以可能会的。可以可能会的修改包含：计划书设计局限性、叙述在此之前后不赞同以及入组标准不可行。这类修改在2010年的学术研究计划书当中比例为33%。另外，每3个更加进一步修改当中就有1个被定义为“仅仅不可可能会”，包含装配上的转变和政府独立机构独立机构要求的修改。见表2。

更加进一步修改大多数起因在入组下一阶段(62%)，其当中23%起因在首名人脑第一次药物在此之前。15%的更加进一步修改起因在暂停入组后。就修改发起人而言，74%由举办权方发起，20%是因为政府独立机构独立机构的要求而好不容易完成的，另外有6%是由于主要学术研究成果的可能。

修改使得学术研究时长延长，整体学术研究持续时长和药物长周期分别最少缩减了18%和64%。最少来看，与并未修改计划书的学术研究相互比，起因据估计1次更加进一步修改的学术研究持续时长要长3个月底(580天vs 490天)。

从装配成本来看，修改后的学术研究计划书多半比未修改在此之前也就是说抽样和入组患者数明显缩减。另外，更加进一步修改的制订必须花费装配成本，II期和III期计划书的1次修改所涉及到的并不必须支出当中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

更加进一步修改既不会对抽样和入组持久尽力的作用，但也不会造成了短的药物长周期和极低的支出。本学术研究标示出，一个典型的修改不会缩减65天的学术研究长周期(当中位值)。缩减的时长里，46%用以执行所必须的发生变化。而总时长表的43%与得到极高管层以及管理委员不会准许相互学术研究结果标示出，III期学术研究的一项更加进一步修改的装配成本的当中位值是53.5万美元，比以前预计的要极高。这个十进制数反映并不必须装配成本，而且因为参加调查的一些公司只报告了之外装配成本，这个十进制并不完整。修改计划书可能会的最极高者的并不必须装配成本是修正供不宜商合同以及额外付给给管理委员不会的支出。而因此缩减的间接装配成本无疑远极高于并不必须装配成本。据估算取得成功开发一个新药的支出(并不必须装配成本加上与临床开发的财力和区内相互关的装配成本)，制订一项III期学术研究计划书的更加进一步修改可能会的间接装配成本的总人数比并不必须装配成本极高3-4倍。

计划书修改延长了临床学术研究持续的时长，最大的代价是推延了市场上分析方法新方法新的疗程新方法和那些必须得到这些药品的患者的时长。很多一些公司都仍然意识到，不宜缩减大量修改计划书的情形起因。

要缩减故意的计划书修改，要对当中游的研制计划书和计划书设计过程好不容易完成重要的简化。目在此之前越来越多的一些公司换用预测性的分析方法，以在早期决策下一阶段想方设法缩减计划书修改频率。针对计划书修改好不容易完成后续学术研究，包含风险评估计划书修改执行对时长并不必须影响，对学术研究当中心执行稳定性外层度分析方法，以及理解参加学术研究的人脑的经验。

当在此之前的药品开发处于极低的不确定性、更加低的稳定性和极低的投资环境当中，缩减可可能会的计划书修改，可以节省时长和支出，意味着资源的重新分配，并促进学术研究极低效的执行。

(来源不明：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，创作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文刊登于《国际上药品体检实时学术研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5